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危険物取扱者の免状を紛失したら、どうするのか?
再発行できる?

答えは、「できる」です。

正直言ってわかりづらいので、手順を以下に書き記しておく。
今回の説明対象は、

  • 東京都で免状の交付を受けた方、あるいは、
  • 以前に東京都で免状の書き換えをしたことのある方

が対象だが、東京都に申請できない方も、免状の交付を受けたあるいは書き換えをした都府県において、類似する方法で再発行できると考えられる。

① 納付書を取得する
 危険物取扱者の免状を再発行するためには、手数料を事前に納付する必要があるのだが、その領収書を添付して申請する場合は、以下のAかBの方法で、東京の納付書を入手する必要がある。
■方法A■
 消防署に申請区分に応じた納付書がおかれているので、直接出向いて入手する
■方法B■
 長形3号の封筒に、送付先 (受取人:この場合はあなた)の郵便番号・住所・指名を記載し、84円切手を貼付して、別の長形3号の封筒に同封し、中央試験センターに郵送する。その際、任意の用紙に「危険物取扱者」「氏名・フリガナ・生年月日・本籍・電話番号」及び申請区分として「再交付」と記入の上、同封する。

(一財)消防試験研究センター中央試験センター
渋谷区幡ヶ谷1-13-20

② 手数料を納付する
 定められた金額 (1,900円)の納付書 (①で取得したもの)により金融機関で手数料を納付し、領収証書を取得する。

③ 免状の再発行申請をする
 以下のAかBのいずれかの方法で再発行申請をする。
■方法A■
 申請に必要な書類を揃えて、中央試験センター窓口 (平日9:00~16:30)で直接申請する。
■方法B■
 申請に必要な書類を角形2号 (A4用紙が収まるサイズ)の封筒に入れて中央試験センターに郵送する。

再発行に必要な書類は以下の5点
      1. 申請書 (中央試験センター支部|一般財団法人消防試験研究センター (shoubo-shiken.or.jp))
      2. 運転免許証 (裏表)、パスポート、または住基カード (写真付き)のいずれかの写し
      3. 写真1枚 (申請書への貼付用。縦4.5 cm, 横3.5 cm。写真の裏面に氏名・年齢及び撮影年月日を記載6ヶ月以内に撮影したもの(正面、無帽、無背景の上三分身像又はパスポート規格)カラー、白黒どちらでも可。しっかりのり付けする。セロハンテープ不可)
      4. 返信用封筒 (長形3号の封筒に申請者の住所・氏名、簡易書留郵便料404円分の切手を貼付)
      5. 納付済の領収証書 (②で取得したもの)

④ 免状の受け取りをする
 新免状の交付は、申請から概ね3~4週間後に、中央試験センター窓口あるいは郵送となる。
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以上。
 

# by queen4jp | 2023-06-04 19:20 | 化学

First-in-class VS best-in-class

 医薬品について、ファーストインクラス (first-in-class)と呼ばれるものとベストインクラス (best-in-class)と呼ばれるものがある。

First-in-class: 新規の作用機序の薬の中で最初に承認された医薬品。
Best-in-class: 同作用機序の薬剤が複数ある中で、効果や安全性など臨床的な重要性の観点で最も優れる医薬品。

 医薬品の開発をするにあたってどのポジションを確保していくのか、そういったビジネス的観点も創薬化学者とって重要である。仕上がり像とスピード感の意識が次の一手に影響を与えるからだ。2023年4月24日のNature reviews drug discoveryに、"First-in-class versus best-in-class: an update for new market dynamics"というタイトルで興味深い記事が発表された。すなわち、2010年以降、ファーストインクラスとベストインクラス、二番手以降の上市タイミングとその性能の違いがグローバルでの売り上げにどのように影響を与えているのか、を解析したデータである。


Basis of analysis
  • 解析対象は2010年以降、29の作用機序に基づく合計104の医薬品
  • 2013年時の調査と同様に、一定の規模・競争力・新規性のものを調査対象
  • FDAによる最初の承認時に基づく、発売順序
  • 効果・安全性・投与方法を比較した3段階のtherapeutic advantage
  • 過去データと2028年までのコンセンサス予測における世界売上高の現在価値

What has changed in the last decade?
 以下のFig. 1はX軸は医薬品の上市の順序を示しており、Y軸はその医薬品のtherapeutic advantageを示している。12分割されたそれぞれのボックスの中の数値は世界売上の現在価値の平均値であり、最初の上市かつtherapeutic advantageが最も優れているボックスを100%として正規化した値となっている。各ボックスの括弧内の数値は2013年時の同調査からの変化である。
 2番目に上市した医薬品は最初に上市された医薬品より大きく市場価値を減らしていることが良くわかる。一方で、中程度のtherapeutic advantageであるが、最初に上市された医薬品はその価値を82%と保っている。
 興味深い点としては、3番目に上市してtherapeutic advantageが最高クラスのボックスの数値が64%と比較的高い値を示していることである。市場を獲得しただけではなく、何らかの市場の拡大をもたらす製品がここの領域にあったのではないかという推測が立つ。
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Strategies for later entrants
 後発の参入者は、商業的な成功を収めるために課題に直面するが、いくつかの成功例とそのアプローチを以下に示す。
  • 最初の上市品の発売直後に、あるいは遥かに優れた治療プロファイルの医薬品を上市する。2番手以降の参入者はほとんどの場合2年以内に参入するが、有効性/安全性/投与方法のプロファイルにおいて非常に優れたプロファイルを有する参入者が長年地位を築いてきた医薬品を市場から追い出す場合がある。例:Daridorexant (Quviviq; Idorsia), 不眠症に対する二重オレキシン受容体拮抗薬。日中の眠気を大幅に軽減した。
  • より価値の高い適応症あるいはサブの適応症を通じて市場を拡大する。新たな市場を開拓することで後発の参入者が市場を獲得することができる。例:SGLT2 inhibitor Empagliflozin (Jardiance; Boehringer Ingelheim/ Eli Lilly), クラス3番手の2型糖尿病治療薬だが、2型糖尿病でなくても心不全のリスクが低減することが示されている。
  • 製品プロファイルが改善された代替療法の開発。急性リンパ性白血病に対するCD19/CD3 bispecific抗体であるBlinatumomab (Blincyto; Amgen)は、Brexucabtagene autoleucel (Tecartus; Gilead) のCD19 CAR-T治療に取って代わられた。

# by queen4jp | 2023-05-28 18:59 | 化学
 今回紹介するのは、ヤンセンファーマ株式会社のベルギー研究所から投稿された、Mcl-1阻害剤の研究に関する文献である。


Mcl-1と癌の関係について
 アポトーシスの回避は腫瘍の発生と持続的な成長にとって重要であるが、Mcl-1 (myeloid cell leukemia 1)は多くの癌で異常発現しているBcl-2ファミリーの抗アポトーシスタンパクである。ヒトの癌におけるMcl-1の上昇は、癌の悪性度・低い生存率・化学療法に対する抵抗性に関与している。それゆえ、Mcl-1を薬理学的に阻害することは、再発性または難治性の悪性腫瘍を治療するための魅力的なアプローチと見なされている。

今回の報告要旨
 筆者らは、強力かつ選択的なMcl-1の低分子阻害剤を見出したので、その化合物のデザイン・合成・最適化よび初期の前臨床評価について本文献にて開示している。彼らの設計戦略は、薬理活性と物理化学的性質の改善に焦点を当て、心毒性のリスクを最小限にすることである。開発された化合物は、リピンスキールールを逸脱するものであるが、in vivoでの絶妙な生物学的利用率の恩恵を受け、マウス異種移植モデルで、Mcl-1の強力な薬理学的阻害を誘導することが報告された。

Bcl-2の薬物抵抗性を克服できる可能性
 この10年間、抗癌剤としてBcl-2ファミリーを標的とした阻害剤の開発が目覚ましい発展を遂げ、2016年にはVenetoclaxがBcl-2選択的低分子阻害剤としてFDAに承認され、再発性または難治性の慢性リンパ球性白血病 (CLL)を適応症として用いられている。さらに様々な組み合わせの療法がFDAによって承認されている。しかしながら、薬物抵抗性も確認されており、それはMcl-2が代償的に上昇していることが原因であるとの報告があり、選択的Mcl-2阻害剤によって克服できる可能性がある。

他社の開発動向 (2016-)
 2016年から一連のMcl-2阻害剤が文献で報告されるようになり、現在では臨床開発まで到達している。直接的なMcl-1阻害はPPIのブロックが必要とされ、多くの開発化合物は分子量が大きく脂溶性が高い。分子量は600を超え、cLogPは5を超えた。

他社の開発動向 (Amgen)
 2018年、Amgen社から大環状アシルスルフォナミドAMG176が臨床試験に入った。AMG176は強力かつ選択的で、げっ歯類での経口吸収性が報告された。第2世代のアシルスルフォナミドAMG397は極性のピペリジノピペラジンを側鎖とし、体内動態が改善され、ヒトでの経口吸収性が確認されているが、2020年に臨床開発は停止し、現在ではAMG176のiv投与経路での開発にシフトしている。
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他社の開発動向 (Servier/Novartis)
 2016年と2020年に、Servier社Novartis社は、軸不斉を有するチエノピリミジンーカルボン酸S63845とS64315/MIK665を公開した。プレクリニカルモデルにおいて静脈投与で強力なアポトーシス誘導能を示すことを示し、異種移植モデルマウスにおいて効果的な腫瘍増殖抑制効果 (TGI)を示した。S64315/MIK665は現在、様々な血液悪性腫瘍における評価を目的として臨床開発試験第I/II相が進行中である。
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他社の開発動向 (AstraZeneca)
 2018年、AstraZeneca社は合理的にデザインされた大環状インドール-カルボン酸であるAZD5991を発表し、Mcl-1に対する高い選択性と選択性を有するとされる。血液悪性腫瘍における評価を目的として臨床開発試験第I/II相が開始されたが、"安全に関する情報のさらなる評価"のために試験が保留されている。
他社の開発動向 (Abbvie)
 2019年、Abbvie社は非常に強力な大環状化合物の一連の特許を公開した。二環のチエノピリミジン骨格とカルボン酸とリンカーからぶらさがっているカルボン酸が構造的特徴。ABBV-467は2019年11月に投与経路を静脈投与として臨床試験入りしたが、2021年には戦略的理由により中断している。
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他社の開発動向 (Gilead & Prelude Therapeutics)
 2020年、2021年にGilead社およびPrelude Therapeutics社も大環状Mcl-1阻害剤を公開しており、それぞれ硫黄原子に不斉中心を有するスルフォンイミダミド、Amgen社と反対向きのアシルスルフォナミドをに特徴をもつ化合物である。Prelude社のPRT1419は詳細な構造式は不明であるが、現在臨床試験第I相である。
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Mcl-1の標的としての安全性の課題
 Mcl-1はオンコロジー領域において魅力的な標的であるが、安全性の観点でチャレンジングな標的でもある。遺伝学研究において、Mcl-1の機能喪失は、心毒性・肝毒性・血液毒性との関連が報告されている。さらに、Mcl-1阻害剤は心筋細胞にMcl-1タンパクの蓄積を誘導する。Vanderbilt大学の最近の報告によれば、Mcl-1の長期阻害は、前臨床モデルでミトコンドリアの形態とダイナミクスを破壊し、ヒト心筋細胞の生存率と機能を低下させるとのこと。複雑なMcl-1の生物学と安全性の懸念を考慮すると、効果的で安全な薬剤を開発するには多くの課題がある。

ヤンセンファーマ社の戦略
 そのような状況下において、ヤンセンファーマ社の研究者は、バランスのとれたADMEM-Toxプロファイル (吸収-分散-代謝-排泄-毒性)を有するベストインクラスの薬剤を目指し、適応症は急性骨髄性白血病 (AML)、多発性骨髄腫 (MM)、非ホジキンリンパ腫 (NHL)などの血液悪性腫瘍に治療の焦点を当てることとした。遺伝子研究と臨床試験におけるMcl-1阻害と心毒性との関連性を考慮し、心臓の安全性評価を優先した。心筋細胞毒性のリスクを軽減するために、以下の2つの戦略を検討した。

(I) Cmax-drivenのPK/PDプロファイルを目指す
高いCmaxと比較的短い半減期で静脈投与に適したPKプロファイルとながら薬効を示す化合物を探索することにより、心筋細胞のミトコンドリア毒性を回避しながら、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こす。この考え方は、2022年のAACRで発表されたJNJ78394355の発見において既に示されたものである。
(II) 重要なoff-target標的を回避する
Mcl-1阻害によるon-targetの心毒性を悪化させるoff-targetのイオンチャネルへの作用を回避するために、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた評価を実施する。

これに加え、

(III) 高い活性とバランスのとれたin vitro ADMEプロファイルを達成する
(IV) "Beyond Rule of Five"のケミカルスペースであっても、経口吸収性を獲得する

テトラヒドロフラン骨格の発見とその誘導体
という2つのポイントを付与することで他社との優位性をさらに付与する方針とした。この方針のもとに見出されたリード化合物1228の構造と初期評価プロファイルを示す。彼らの構造はAmgenの構造に非常に類似しているが、大きな違いはシクロブチル基をテトラヒドロフラン (THF)構造に変換できている点であろう。もとよりシクロブチル基は脂溶性に富んだMcl-1の脂溶性ポケットに収まっていたことから、極性基を含むTHF構造を導入してMcl-1活性が維持されたのは予想していなかったとのことである。
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 活性を維持しながら脂溶性を下げることに成功し、各種ADMEプロファイルにおいて優れた構造変換となったことを認識したヤンセンファーマはこの化合物12の特徴と方針を以下のように記している。
(I) Mcl-1との強力な相互作用に重要なP1 pocket (テトラヒドロナフタレン)やArg263とのイオン結合は維持する方針。
(II) フッ素化された(Z)-アルケンはアルケンの水素とアシルスルホンアミドのカルボニル酸素と分子内水素結合することで、膜透過性の改善に役立っている。
(III) テトラヒドロフランの導入は全体的な脂溶性の低減に寄与するだけではなく、P2 pocketにおける新たな相互作用の獲得にもつながっている。
(IV) さらなるMcl-1タンパクとの相互作用を得るために、P2' pocket (OMe周辺)とP4 pocket (スルホンアミド周辺)の探索を行う。

 鍵となる化合物はMcl-1タンパクとのX線共結晶情報をもとにSBDD (Structure-Based Drug Design)を駆使ししながら合成展開を行い、化合物28を見出している。P4 pocketの活用はGilead社のスルフォンイミダミドおよびピラゾ―ル構造を参考にして化合物12から化合物28に変換することで、biochemicalで活性が20倍、細胞で6倍の活性増強が達成された。化合物28はバランスのとれたADME profileを示し、pH 7で520 uMの優れた溶解度のみならず、肝ミクロソームでの代謝安定性もCLint <7.7 uL/min/mgと改善された値となっている。

心毒性リスクアセスメント
 心毒性の早期リスク評価はこのMcl-1プロジェクトだけではなく、新たな有望な化合物を臨床に進める上で必要である。研究開発の後期での消耗を避けるためにも、臨床試験の参加者に対するリスクを下げるためにも、そして、このステージでのコストを下げるためにも重要である。ヤンセン社では、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた試験によって、潜在的な心毒性のリスクを評価している。彼らのシステムは生理学的に近い条件下で実施され、in vivoの予測精度が向上しているとされている。
 他社競合品を含むリード化合物が本システムで評価されたが、一部の化合物を除いて心毒性のリスクが低いという結果となった。興味深いことに、化合物28がリスクが心毒性が低い結果であったのに対し、THF構造がシクロブタン構造をとっている化合物、すなわち、Gileadの化合物は心毒性リスクのフラッグが立っていることである。これにより、シクロブタンからTHF構造への変換の有用性が示されたことになる。

化合物28のマウス in vivo PK study
 マウスPK試験においては、バランスの取れたin vitro ADMEプロファイルが功を奏し、優れたbioavailabilityを示した (F 78%)。吸収と腸内代謝でほとんどロスをしておらず、優れた経口吸収性となっている。半減期は1.8時間と比較的短く、心筋細胞への曝露が制限され、on-target毒性が抑制されると期待される。

# by queen4jp | 2023-05-01 18:45 | 化学

争点

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2019年11月に初段になってから3年ほど経ちますが、ますます興味深いゲームだと思うようになっています。盤上の駒が無駄なく活躍している状況を作りあげることが理想とされていますが、その好形を体現するときもあれば、為す術もなく負けることもあります。一手一手があとあと大変な影響を与えます。

これはきっと人生においても同じで、日々の過ごし方が自分自身の糧となるはずです。それを忘れずにしないといけないと指しながら感じています。

先日、高校時代の友人と新橋の将棋居酒屋で将棋を指しました。彼は四段なのですから、ほぼ指導対局です。せっかくなので、為す術がない状況にならないためにはどうしたら良いかという質問をしてみたところ、時には自ら先んじて争点 (戦いが起きる場所のようなもの)を作ることが大事だと教えられました。

これは私が仕事としている研究にも通ずるところがあると感じました。一見取っ掛かりが見えない状況でも、仮説の設定といくつもの仕掛けを用意して、実験結果を解析し (将棋でいうところの"相手の出方をみる")、研究開始前は難攻不落と見えた牙城にもいくつもの攻め筋が見えてくる。

終盤は、速度重視の読み勝負。如何にして競争相手よりも早く勝負を決めるか、地力の差が見えてくるものです。研究も将棋もよく似ているなぁとしみじみ感じます。

# by queen4jp | 2022-10-22 06:09 | 将棋

登録自動車の保管場所(車庫)変更の届出手続き


保管場所変更の手続きが必要な場合

  • 使用の本拠の位置を変えずに、保管場所の位置を変更した場合
  • 運送事業用自動車を引き続き自家用自動車として使用する場合は、神奈川運輸支局での手続き終了後に届出

届出に必要な書類等

 自動車保管場所届出書(1通)及び保管場所標章交付申請書(2通)[3枚組1セット]

 保管場所の所在図・配置図

 保管場所使用権原疎明書面(自認書)[保管場所が自分の土地、建物の場合に使用]又は、保管場所使用承諾証明書[保管場所が他人の土地、建物の場合に使用]のいずれか一通

※駐車場賃貸借契約書(写)で、契約内容によっては承諾証明書の代わりとなる場合があります。ただし、保管場所の位置、契約期間、貸主、借主(申請者)の記名押印があるものに限ることや、車両限定の有無など、契約内容により申請する車の使用権原が認められない場合もありますので、窓口で確認ください。
※使用期間は、届出日が使用期間内であり、かつ届出日から1か月以上の使用権原を有すること。

 手数料

保管場所標章交付手数料 500円(神奈川県収入証紙による納付。)

神奈川県収入証紙販売所のご案内(神奈川県のサイト)


# by queen4jp | 2020-04-18 12:10 | 日常

日々、学習したことを更新していきます


by queen4jp